常见问答
Q:什么是HER2、HER2过度表达预示什么？
A:a)也称为人类表皮生长因子2，是由原癌基因编码的HER2受体。HER2在调控正常细胞的生长发育和分化中起重要作用。
b)HER2原癌基因的扩增导致HER2受体在细胞表面过度表达
c)预示HER2阳性的乳腺癌病人预后不佳，无病生存期及总生存期显著缩短、肿瘤细胞的侵袭性增加，对内分泌治疗和CMF方案可能耐药，大剂量的蒽环类和紫杉醇药物对HRE2阳性的病人相对有效。
Q:几种主要检测方法的比较— IHC、FISH、ELISA的区别？
A:a)IHC用特异的抗体检测HER2蛋白，其有以下特点： 高敏、快速， 在细胞或组织中精确定位过度表达蛋白， 新鲜冰冻或石蜡包埋切片均能应用。优点：试剂应用较少，设备较简单。缺点是福尔马林固定或石蜡包埋切片可使HER2检出率降低。HER2抗原在福尔马林固定或石蜡包埋切片中抗降低，这和以下因素有关：组织固定的时间和自然状态、组织处理的方法、石蜡包埋的温度、保存时间（特别未染色切片）、检测的抗体。
b)FISH测定HER2基因的扩增已被用于乳腺癌的诊断，它有以下特征：高敏， 通常采用福尔马林固定、石蜡包埋切片，固定、包埋切片中敏感性并不降低。但比IHC步骤复杂，需要一些较为特殊的设备，需要特异性和地高辛连接的HER2反义寡聚核苷酸，反义寡聚核苷酸和HER2结合存在于切片中，这可以通过针对于地高辛的免疫荧光素标记的抗体，用免疫荧光的方法测定。
c)ELISA能用于新鲜肿瘤组织或血清的HER2蛋白的测定，其结果可能和IHC及FISH测定有区别。ELISA法检测血清HER2蛋白的终点与IHC/FISH不同：ELISA检测脱落循环受体，而后两者检测扩增基因/细胞蛋白。血清中的HER2蛋白是细胞HER2蛋白100-110kD的细胞外区。
Q:如何筛选可以接受赫赛汀治疗的病人？
A:a)约有25%的乳腺癌病人HER2呈过度表达/扩增，目前常用的筛选方法为免疫组织化学法（IHC），IHC 0/1+为正常表达，IHC 2+/3+的病人为HER2过度表达。荧光原位杂交法（FISH）可以检测到HER2基因的扩增，阴性（3个拷贝数/细胞核）为正常，阳性（>4个拷贝数/细胞核）为异常。
b)新病人建议用IHC方法进行筛选，目前国内可用的试剂种类较多（如CB11、4D5、A0485、TAB250等）都可用于病人的初筛，而且价格低廉（约为80-120元），准确性高（根据HERA试验国外送检标本的符合率）。
c)FISH检测是目前公认比较准确检测HER2的方法，临床研究证实FISH检测阳性的病人对于赫赛汀具有更高的反应率，可以用于IHC检测后不能明确HER2状况的病人（据ASCO 文摘报道约有20% IHC 0/1+的病人用FISH方法检测为阳性），由于价格和条件所限，目前国内尚没有临床检测的中心。罗氏正和国内领先的实验中心联系建立中国的FISH检测点。
Q:早期已经做了乳癌根治术，现在没有新鲜标本是否还可检查HER2状况？
A:a)用目前可取得的新鲜标本作HER2检测是对目前临床状况最具有预测指导意义的。但原来手术时保留的病理检查的石腊块也可以进行HER2检测，同样可以说明病人体内的HER2水平。如果医院没有规范的HER2检测，建议将病人的肿瘤蜡块标本送往已建立规范化病理检测的医院。
Q:对于HER2状况作了IHC检测是否还要进行FISH检测？
A:a)IHC与FISH检测都可以比较准确的反映HER2状况，两者之间有较高的一致性。以百分比形式的IHC报告不能作为用药参考。罗氏提供的HER2检测手册中有检测标准流程和评分方法的详细介绍
b)IHC 3＋的患者与FISH＋的一致性达到89%，不同IHC 试剂检测的2＋的患者中有24%-53%的患者FISH＋，关键性临床试验数据显示赫赛汀对IHC 2+的患者仍然有一定疗效。
c)FISH检测从基因层面诊断HER2基因的扩增，可以更准确检测病人的HER2状况。
Q:赫赛汀的作用机制?
A:a)赫赛汀靶向作用于细胞表面的HER2,拮抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控，同时加快过度表达HER2受体的降解。
b)刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强。诱导抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用（简称ADCC作用）
c)增加肿瘤细胞对常规化疗药物的敏感性。
Q:赫赛汀的血浆半衰期是多少？
A:在早期的研究中发现，赫赛汀的血浆半衰期为5.8－8.3天，但在随后的赫赛汀的单药试验中发现，赫赛汀的血浆半衰期至少为28.5天（±5.0天）。
Q:对于复发乳腺癌病人，赫赛汀的疗效是多少？
A:a) HER2 2+/3+病人是赫赛汀治疗的适用对象，在赫赛汀关键性联合治疗临床中，赫赛汀联合紫杉醇的疗效是49%(IHC 3+)/41%(IHC 2+) VS 17%。赫赛汀联合化疗结果分析，生存期的优势在IHC 3+的病人中尤其明显29月VS 20月，提高了45%。
b) 赫赛汀单药关键性临床试验中IHC 3+患者和FISH阳性患者的疗效相似,临床有效率为18％。试验开始时肿瘤转移灶的数目（1或2个 VS 3个）、HER2过度表达的水平（2+ VS 3+）和第一次复发时间（>或<6个月）都显著影响TTP。所有赫赛汀治疗的患者生存时间中位数是3.1月，到治疗失败时间（TTF）中位数是2.4月。对赫赛汀治疗有效的患者，其TTF中位数是11个月，而这些患者早先化疗方案的中位数是5.4个月。很显然赫赛汀给患者带来了益处。赫赛汀治疗的患者，其反应持续时间中位数为9.1个月明显比先前的化疗方案5.2个月好，中位生存期为13个月。
c) 赫赛汀临床用药南供医生、护士参考，并提请注意首剂注射相关不良反应具有较高的发生率，用药后的2小时应密切观察。
Q:赫赛汀治疗主要不良反应，如何处理？
A:a) 大约百分之四十的患者在第一次治疗时会出现类似感冒的症状，例如：发热、寒颤，这些症状大部分并不严重，给予标准感冒疗法，例如：acetaminophen（解热镇痛剂）、diphenyhydramine（抗组织胺）甚至meperidine（镇痛剂）等药物之后症状大多可以改善。一般在后续注射时上述症状会明显减少。
b) 患者在治疗前曾接受相当剂量蒽环类药物（例如：Doxorubicin累积剂量达300mg/sqm）及有蒽环类用药史的病人建议用药前进行心功能状况评估，左心室射血分数（LEVF）是评估心功能的简便方法，可以做心超进行明确，LEVF>60者提示心功能正常。
c) 以赫赛汀单独治疗时，将近四分之一的患者发生腹泻现象，可以给予止泻剂，来改善症状。
d) 血液学副作用方面，有关白血球减少、血小板减少等三级的副作用发生率少于百分之一，至于四级不良反应的发生几乎没有相关报告
Q:赫赛汀的包装规格和使用方法
A:a) 中国上市的赫赛汀的包装为每支440mg的冻干粉针剂加含有特殊防腐成分的灭菌注射用水20ml。用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8℃下可保存28天，并可多次抽取。
b) 病人所需赫赛汀的量可根据下列公式进行计算：所需溶液的体积 = 体重（Kg）′剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/ 21（mg/ml，配置好溶液的浓度）。
c) 赫赛汀的标准方案是初始4mg/kg静脉注射，随后每周2mg/kg静脉注射直至疾病进展。由于严重的注射相关不良反应多见于在第一次应用赫赛汀的2小时内，建议首剂注射后应观察2小时。
Q:使用赫赛汀治疗的疗程是多久？
A:a) 最新发表的对病情进展后继续使用赫赛汀的患者分析报告（Tripathy et al. 2000）显示，在235位关键性III期临床试验中接受过赫赛汀联合化疗的患者中，研究人员让其中93位病情进展的患者继续接受赫赛汀单药或联合治疗，结果取得了11%的疗效和6.7个月的疗效时间。而且在接受治疗的12个月间未发现新的赫赛汀相关不良反应。提示长期使用赫赛汀是可行的并具有良好的耐受性。临床前资料显示，中断赫赛汀治疗和肿瘤恢复生长相关。
b) 赫赛汀并不是化疗药物，所以跟一般化疗药物约注射六个周期（每周期3至4星期）不相同。目前赫赛汀给药方式是每周注射一次，持续治疗直至病情进展。根据美国市场调查资料显示：接受赫赛汀治疗的患者连续使用平均时间约在25周至26周（约六个月）。已经证实赫赛汀联合不同的化疗药物具有叠加和协同疗效，所以在病情进展时，以一种化疗药物替代另一种化疗药物作为赫赛汀的联合伙伴，可能比停用赫赛汀或以其他药物替代赫赛汀的效果更好。
c) 目前赫赛汀已在全球76个国家上市，至2000年的统计已有超过50000名病人从治疗中获益，最长的病人治疗已达7年
Q:赫赛汀和一般化疗药物配制时有什么不同，需要注意哪些事情？
A:a) 赫赛汀不是化疗药品并不具有细胞毒性，可以在护理站里配置，请放心。有关赫赛汀配制和保存方式如下：
b) 以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。
c) 用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 ℃下可保存28天，并可多次抽取。
d) 将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为21mg/ml，共约21ml。
e) 抽取所需的量，（以55公斤病人为例，第一次抽10ml，第二次之后抽5ml）注入250ml生理盐水（0.9%NaCl）用于静脉滴注。绝不可用含右旋糖（Dextrose）调制或与其他药物混合以免产生蛋白絮结！
Q:国内正在进行有关赫赛汀的临床试验？
A:a) 由于现已证明使用赫赛汀治疗晚期乳腺癌可提高存活率及生活质量，研究者希望能将赫赛汀用于早期治疗从而最大化治疗优势。赫赛汀辅助治疗试验(HERA Study)，以希腊女神、女性的保护神赫拉命名，是大型的国际临床试验，旨在评估赫赛汀与术后标准化疗方案（即辅助治疗）结合提高存活率。此次大型试验涉及大约3,000名HER2-阳性患者，由罗氏赞助并与国际乳腺组织联合进行，至2004年，中国共计划入组病例200名。
b) 赫赛汀与内分泌药物的Arimidex的联合国际多中心临床已在进行中，中国也有5家医院参与。
Q:赫赛汀的优势在于?
A:a) 全球第一种被批准应用于临床针对HER2的人源化单抗隆抗体
b) 和化疗联合能明显：延缓疾病进展时间、延长无病生存期、延长治疗失败时间、提高总体生存期
c) 没有常规化疗所常见的不良反应如恶心、呕吐、白细胞减少等
Q:赫赛汀与传统治疗相比，有哪些优势？
A:赫赛汀是乳腺癌治疗史上的突破。与传统治疗方法不同，赫赛汀靶向作用于造成癌细胞侵袭增长的基因组织。从而，能提高HER2-阳性患者的存活率并改善整体生活质量，同时没有传统癌症治疗常见的副作用（诸如脱发）。
Q:接受赫赛汀疗法，会有哪些主要的副作用？如何适当处理？
A:a) 大约百分之四十的患者在第一次治疗时会出现类似感冒的症状，例如：发热、寒颤，这些症状大部分并不严重，给予标准感冒疗法，例如：acetaminophen（解热镇痛剂）、diphenyhydramine（抗组织胺）甚至meperidine（镇痛剂）等药物之后症状大多可以改善。一般在后续注射时上述症状会明显减少。
b) 除此之外，患者若同时接受anthracycline（例如：Doxorubicin累积剂量达300mg/sqm）发生心脏衰竭症状的机会就会增加，但这些症状多半是可逆的。医师诊断后给予标准抗心脏衰竭药物治疗，例如：利尿剂、乙型交感神经阻断剂以及强心配醣体之后大多可减低发生率或改善症状。
c) 以赫赛汀单独治疗时，将近四分之一的患者发生腹泻现象，可以给予止泻剂，来改善症状。
d) 血液学副作用方面，有关白血球减少、血小板减少等三级的副作用发生率少于百分之一，至于四级不良反应的发生几乎没有相关报告
Q:什么是HER2、HER2过度表达预示什么？
A:HER2也称为人类表皮生长因子2
HER2过度表达预示乳腺癌预后不佳，无病生存期及总生存期显著缩短、肿瘤易复发和转移，对常规内分泌治疗和CMF方案可能耐药，蒽环类和紫杉醇药物对HRE2阳性的病人相对有效。
Q:早期已经做了乳癌根治术，现在没有新鲜标本是否还可检查HER2状况？
A:用目前可取得的新鲜标本作HER2检测是对目前临床状况最具有预测指导意义的。但原来手术时保留的病理检查的石腊块也可以进行HER2检测，同样可以说明病人体内的HER2水平。
Q:对于HER2状况作了IHC检测是否还要进行FISH检测？
A:a) IHC与FISH检测都可以比较准确的反映HER2状况，两者之间有较高的一致性。特别对于IHC3＋的患者与FISH＋的一致性达到89%
b) 不同IHC 试剂检测的2＋的患者中有24%-53%的患者FISH＋，关键性临床试验数据显示赫赛汀对IHC 2+的患者仍然有效，FISH检测进一步明确HER2状况以避免不必要的用药。
Q:HER2受体过度表达乳腺癌中的情况？
A:据统计约有25%-30%的进展期乳腺癌病人HER2呈阳性表达。
Q:赫赛汀的适应症?
A:转移性乳腺癌：
本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗
方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：
本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过
度表达乳腺癌的辅助治疗。
Q:赫赛汀治疗的优势在于
A:单抗隆抗体的应用代表肿瘤治疗的新方向，这种治疗手段能够准确地作用于导致肿瘤生长失控的起始环节，从而使这部分患者能够取得最佳治疗效果，而且这种新的治疗方法特异性作用于肿瘤细胞，不会产生常规化疗所致的不良反应，并为病人提供了一个延长生命的治疗选择。
Q:HER2-阳性的病患接受赫赛汀疗法，是不是就可以取代化疗不需要化疗了？
A:虽然以赫赛汀单独用于HER2-阳性转移性乳癌的治疗已经证实有明确疗效，但是要得到最好的治疗效果，原则上还是应优先考虑与化疗药物联合或序贯使用。有些情况下，医师诊断后认为患者不适宜或不必再用化疗治疗时，会选择以赫赛汀单独治疗。
Q:接受赫赛汀疗法，会有哪些主要的副作用？如何适当处理？
A:大约百分之四十的患者在第一次治疗时会出现类似感冒的症状，例如：发热、寒颤，这些症状大部分并不严重，给予标准感冒疗法，例如：解热镇痛剂、抗组织胺等药物之后症状大多可以改善。一般在后续注射时上述症状会明显减少。
除此之外，患者若同时接受蒽环类化疗药物（例如：表阿霉素累积剂量达300mg/sqm）发生心脏衰竭症状的机会就会增加，但这些症状多半是可逆的。医师诊断后给予标准抗心脏衰竭药物治疗，例如：利尿剂、乙型交感神经阻断剂以及强心配醣体之后大多可减低发生率或改善症状。
关键性临床试验中，赫赛汀单独治疗时，将近四分之一的患者发生腹泻现象，可以给予止泻剂，来改善症状。
血液学副作用方面，有关白血球减少、血小板减少等第三级的副作用发生率少于百分之一，至于四级不良反应的发生几乎没有相关报告 (资料来源：赫赛汀中文版说明书)
Q:赫赛汀的疗效怎样？
A:对医生而言，以前HER2阳性病人对内分泌治疗和化疗都相对耐药，而赫赛汀联合化疗能达到49%的有效率（单用化疗仅为17%），同时延长疾病进展时间和治疗失败时间，生存期的提高可达40%，在以前用过一个或多个方案的晚期乳腺癌病人，单药使用赫赛汀中位生存期可达16.4月，
Q:赫赛汀的全球使用情况怎样？
A:从1985年发现HER2原癌基因至赫赛汀的研究开发上市只有短短十多年，是全球上市最快的新药之一，至今已在全球76个国家上市，至2000年已有超过50000名病人从治疗中受益，目前最长的病人持续治疗时间已达7年。
Q:赫赛汀粉针剂的保存条件和注意事项是什么？
A:中国上市的赫赛汀的包装为每支440mg的冻干粉针剂加含有特殊防腐成分的灭菌注射用水20ml。用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 ℃下可保存28天，并可多次抽取。
Q:赫赛汀治疗的价格如何？
A:赫赛汀定价为25800RMB每440mg/支，
赫赛汀的标准方案是初始4mg/kg静脉注射，随后每周2mg/kg静脉注射直至疾病进展。按体重50kg算除首剂外每次注射的费用为6000RMB左右。